Ποιος είναι ο ρόλος της λευκωματίνης (αλβουμίνης) ούρων στην πρόβλεψη του καρδιαγγειακού κινδύνου και της ανάπτυξης νεφροπάθειας; Το ερώτημα αυτό προσπαθεί να φωτίσει μια ανασκόπηση που δημοσιεύτηκε στο Diabetes Care.

Ο σκοπός της μελέτης ήταν να επανεξετάσει τα στοιχεία σχετικά με τη λευκωματουρία, δηλ. τον ρυθμό αποβολής αλβουμίνης στα ούρα, και ειδικά της μικρολευκωματινουρίας (δηλ. λόγος αλβουμίνης/κρεατινίνη ούρων 30-300 mg/g) σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη στο πλαίσιο του καρδιαγγειακού κινδύνου και της εξέλιξης της χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ).

Η λευκωματουρία αντανακλά άμεσα το “φορτίο” της φλεγμονής και της αγγειακής “διαρροής” σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη.

Σε άτομα με διαβήτη, η αλβουμίνη είναι γλυκοζυλιωμένη και σχετίζεται με την παραγωγή ελευθέρων ριζών οξυγόνου. Επιπλέον, πολλοί άλλοι παράγοντες, όπως τα προϊόντα τελικής γλυκοζυλίωσης, αλλά και άλλες κυτταρικές τοξίνες συμβάλλουν στην αγγειακή βλάβη. Μόλις συμβεί ο τραυματισμός, η επίδραση των ορμονών της αρτηριακής πίεσης, όπως της αγγειοτενσίνης ΙΙ, μεγεθύνεται με αποτέλεσμα την ταχύτερη εξέλιξη της αγγειακής βλάβης. Το τελικό αποτέλεσμα είναι η άμεση ζημιά στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα, τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα επιθηλιακά κύτταρα του αγγειακού σπειράματος και της βασικής μεμβράνης του νεφρώνα. Όλα αυτά συμβάλλουν στην ανάπτυξη της λευκωματουρίας.

Αξίζει να σημειώσουμε ότι δε χρησιμοποιούνται πλέον οι όροι μικρο- και μακρολευκωματουρία, οι οποίοι έχουν αντικατασταθεί από τους όρους μετρίως αυξημένη και σοβαρά αυξημένη αλβουμίνη ούρων. Επιπρόσθετα, συνιστάται η μέτρηση του λόγου αλβουμίνης/κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων (προτιμάται πρωινό δείγμα) έναντι της 24ωρης συλλογής ούρων.

Τα δεδομένα από την ανασκόπηση υποδεικνύουν ότι η λευκωματουρία είναι ένας σημαντικός προγνωστικός δείκτης κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα και για την ανάπτυξη νεφρικής νόσου.

Λευκωματουρία και καρδιαγγειακός κίνδυνος

Η λευκωματουρία έχει γίνει αποδεκτή ως δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου για έμφραγμα του μυοκαρδίου και εγκεφαλικό επεισόδιο, ανεξάρτητα από την κατάσταση του διαβήτη. Υπάρχουν επαρκή στοιχεία σε άτομα με διαβήτη τύπου 2, στα οποία η αποβολή αλβουμίνης στα ούρα > 100 mg/ημέρα σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακών επεισοδίων και μεγαλύτερη πιθανότητα ανάπτυξης χρόνιας νεφρικής νόσου. Ασθενείς με μακροχρόνιο και ανεπαρκώς ελεγχόμενο διαβήτη είναι πιο πιθανό να έχουν λευκωματουρία απ’ ό,τι τα άτομα χωρίς διαβήτη. Επιπλέον, τα άτομα με λευκωματουρία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο για την ανάπτυξη υπέρτασης, έναν σημαντικό παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου.

Ανεξάρτητα από το διαβήτη, τα άτομα των οποίων η νυκτερινή αρτηριακή πίεση δεν “κάνει βουτιά” στην 24ωρη παρακολούθηση της πίεσης, για οποιοδήποτε λόγο, συμπεριλαμβανομένης της υπνικής άπνοιας, είναι πιο πιθανό να έχουν λευκωματουρία.

Τέλος, μια μετα-ανάλυση κατέδειξε μια αναλογική σχέση μεταξύ του επιπέδου της λευκωματουρίας και του καρδιαγγειακού κινδύνου. Τα άτομα με μέτρια λευκωματουρία είχαν 50% μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης στεφανιαίας νόσου σε σύγκριση με εκείνους που δεν είχαν, ενώ εκείνοι με σοβαρή λευκωματουρία (δηλ. >300 mg/ημέρα) είχαν υπερδιπλάσιο κίνδυνο.

Η μελέτη ΗΟΡΕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation) έδειξε ότι η παρουσία οποιουδήποτε βαθμού λευκωματουρίας αύξησε την επίπτωση καρδιαγγειακών συμβαμάτων (έμφραγμα του μυοκαρδίου, εγκεφαλικό επεισόδιο ή καρδιαγγειακός θάνατος) σε άτομα με και χωρίς σακχαρώδη διαβήτη. Επιπλέον, η υπομελέτη MICRO – HOPE έδειξε ότι η μείωση της λευκωματουρίας με τον αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης, ραμιπρίλη, συσχετίστηκε με βελτίωση των καρδιαγγειακών εκβάσεων, αλλά και χαμηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης έκδηλης νεφροπάθειας. Αυτά τα αποτελέσματα ήταν ανεξάρτητα από τα αρχικά επίπεδα της λευκωματουρίας.

Λευκωματουρία και κίνδυνος χρόνιας νεφρικής νόσου (ΧΝΝ)

Η εξέλιξη της ΧΝΝ μπορεί να οριστεί με 2 τρόπους: ως προοδευτική πτώση στον eGFR γρηγορότερα από την κανονική πτώση 0,8-1 mL/min/έτος ή ως αύξηση της λευκωματουρίας σε >30-300 mg/g. Είναι γενικά αποδεκτό ότι ο χαμηλότερος eGFR και τα υψηλότερα επίπεδα λευκωματουρίας μπορεί να προβλέψουν τη θνησιμότητα και την ταχύτερη εξέλιξη σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD) μεταξύ των ατόμων με ΧΝΝ σταδίου 3 (eGFR <60 mL/min/1,73 m2) ή σοβαρότερη.

Σε άτομα με πρώιμο στάδιο νεφροπάθειας (δηλ. στάδιο 2 ή 3a [GFR 45-89 mL/min/1,73 m2]) και μέτρια λευκωματουρία, δεν υπάρχει σαφές όφελος για την επιβράδυνση της πτώσης του GFR από τη μείωση της λευκωματουρίας με φάρμακα, το οποίο να είναι ανεξάρτητο από τη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Έτσι, η μείωση της αρτηριακής πίεσης είναι ο βασικός στόχος για όλους τους ασθενείς με πρώιμο στάδιο νεφροπάθειας που σχετίζεται με απούσα, ελαφρά ή μέτρια λευκωματουρία.

Στην προσπάθεια να αποσαφηνιστεί περαιτέρω ο ρόλος της μέτριας λευκωματουρίας ως προγνωστικός δείκτης της εξέλιξης της ΧΝΝ, αρκετές μελέτες απέτυχαν να δείξουν συνεπή συσχέτιση ή προστασία, υποδηλώνοντας ότι η μέτρια λευκωματουρία δεν είναι συνώνυμη με την παθολογική παρουσία της διαβητικής νεφροπάθειας. Συνεπώς, η ελαφρά ή μέτρια λευκωματουρία μπορεί να αντιπροσωπεύει μια υποκείμενη φλεγμονώδη κατάσταση.

Όταν τα επίπεδα της λευκωματουρίας είναι πολύ υψηλά γίνεται αποδεκτό ότι ο ασθενής έχει ΧΝΝ και είναι πιθανό να εξελιχθεί τελικά σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, αν δεν πεθάνει από κάποιο καρδιαγγειακό σύμβαμα. Η σταδιακή αύξηση της λευκωματουρίας σε επίπεδα που σχετίζονται με νεφροπάθεια μπορεί να σχετίζεται με κάποια γενετική προδιάθεση σε μια υποομάδα ασθενών, ιδιαίτερα σε άτομα με οικογενειακό ιστορικό νεφροπάθειας. Ωστόσο, σε ορισμένους ασθενείς με διαβήτη τύπου 2, η εξέλιξη σε τελικού σταδίου νεφρική νόσο (ESRD) μπορεί να επέλθει χωρίς ποτέ να έχουν αναπτυχθεί επίπεδα λευκωματουρίας ≥ 300 mg/g.

Συμπερασματικά, τα δεδομένα από τις μελέτες υποδηλώνουν ότι η ελαφρά έως μέτρια λευκωματουρία, από μόνη της, δεν είναι συνώνυμη με την παρουσία της σαφώς οριζόμενης ΧΝΝ στον διαβήτη, αν και χρησιμοποιείται ως μέρος των κριτηρίων για τη διάγνωση της ΧΝΝ στην πιο πρόσφατη ταξινόμηση και σταδιοποίηση. Πρέπει να σημειωθεί ότι μόνο μια υποομάδα ~ 25-30% των ατόμων με διαβήτη που έχουν επίσης ελαφρά έως μέτρια λευκωματουρία πιθανότατα θα εξελιχθούν σε πιο προχωρημένα στάδια ΧΝΝ.

Προγνωστικοί παράγοντες της εξέλιξης σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου, εκτός από το οικογενειακό ιστορικό και τα πολλά χρόνια ανεπαρκούς γλυκαιμικού ή ρύθμισης της αρτηριακής πίεσης δεν έχουν ακόμη πλήρως καθοριστεί. Παρά το γεγονός ότι υπάρχουν κάποιοι γενετικοί δείκτες, όπως τα CUBN και APOL1, η χρήση τους στην πράξη δεν είναι καλά εδραιωμένη. Ένα οικογενειακό ιστορικό της πάθησης είναι ένας ισχυρός προγνωστικός δείκτης του κινδύνου για την ανάπτυξη και την εξέλιξη της ΧΝΝ σε ασθενείς με λευκωματουρία. Ως εκ τούτου, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να ερωτώνται για το οικογενειακό ιστορικό ΧΝΝ ή τους συγγενείς τους που χρειάστηκαν αιμοκάθαρση. Το χαμηλό βάρος γέννησης είναι ένας άλλος παράγοντας πρόβλεψης του κινδύνου εξέλιξης της ΧΝΝ, ειδικά στον διαβήτη, αν και αυτό δεν έχει αποδειχθεί. Επιπλέον, η συνεχιζόμενη αύξηση της λευκωματουρίας (>300 mg/g), όταν οι υπόλοιποι παράγοντες κινδύνου, όπως η αρτηριακή πίεση, η πρόσληψη αλατιού και τα λιπίδια ελέγχονται επαρκώς, είναι συνήθως ενδεικτική της εξέλιξης της υποκείμενης ΧΝΝ ανεξάρτητα από την αιτία.

Η εξέλιξη της λευκωματουρίας, όταν η αρτηριακή πίεση και οι άλλοι παράγοντες κινδύνου ελέγχονται επαρκώς, προμηνύει κακή πρόγνωση για τη νεφρική λειτουργία με την πάροδο του χρόνου.

Οι πρόσφατες εξελίξεις μας επέτρεψαν να αποκτήσουμε μια καλύτερη κατανόηση της επιδημιολογίας, της παθοφυσιολογίας και κλινικής σημασίας της λευκωματουρίας μεταξύ των ασθενών με και χωρίς διαβήτη.

Είναι σημαντικό να γίνεται επιθετική αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου νωρίς στην πορεία του διαβήτη, με επικέντρωση στον εντατικό γλυκαιμικό έλεγχο και τη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης για να καθυστερήσει η ανάπτυξη νεφρικής νόσου και να μειωθεί ο καρδιαγγειακός κίνδυνος.

Η λευκωματουρία είναι ένας δείκτης καρδιαγγειακού κινδύνου και θα πρέπει να παρακολουθείται, σύμφωνα με τις οδηγίες, τουλάχιστον 1 φορά το χρόνο (βλ. παρακάτω πίνακα) για την ενδεχόμενη εξέλιξή της, αλλά και τον κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικής νόσου, ιδίως εάν το σάκχαρο, τα λιπίδια και η αρτηριακή πίεση είναι εντός των θεραπευτικών στόχων.

Πηγές: KDIGO, Diabetes Care